Aarskog syndrom

OBS: diagnosebeskrivelsen er under revisjon.

Aarskog syndrom er en arvelig skjelettdysplasi som gir skjelettanomalier i hender, føtter og halsvirvlene, samt karakteristiske ansiktstrekk, tannanomalier, veksthemning og genitale anomalier. Aarskog syndrom er resultat av mutasjoner i genet FGD1 på X-kromosomet, muligens kan også mutasjoner i andre gener resultere i samme fenotype. Patogenesen er fortsatt uklar. Arvegangen er X-bundet recessiv; gutter rammes i varierende grad, mens jenter er friske bærere eller mildt affiserte. Tredve tilfeller er kjent i Norge. Leveutsiktene er normale.

Andre navn
• Aarskog-Scott syndrome (eng.)
• Faciogenital dysplasia (eng.)

Kort historikk
Aarskog syndrom ble første gang beskrevet i 1970 av professor Dagfinn Aarskog ved Haukeland sykehus i Bergen, basert på en familie med syv affiserte i to generasjoner (Aarskog, 1970). I 1971 rapporterte Charles Scott fra Baltimore en familie med ni affiserte i tre generasjoner. I de neste tyve årene ble tilstanden i de fleste artikler kalt Aarskog syndrom, mens enkelte, spesielt amerikanske forfattere, brukte betegnelsen Aarskog-Scott syndrom. Genet som i mutert tilstand resulterer i Aarskog syndrom, ble identifisert i 1994. Forfatterne introduserte et alternativt syndromnavn, faciogenital dysplasia.

Forekomst
Over 200 tilfeller av Aarskog syndrom har blitt rapportert, med variert etnisk bakgrunn og fra hele verden. Det foreligger ikke data for prevalens eller insidens. I Norge er tredve tilfeller kjent, og tyve av disse er diagnostisert ved Barneklinikken i Bergen (Aarskog og Gorski, 1998). I Belgia kjenner man til 52 affiserte personer (Fryns, 1992).

Etiologi, arvegang, patogenese
Etiologi. Aarskog syndrom er resultat av mutasjoner i genet FGD1 på X-kromosomet med tap av funksjon (Pasteris et al, 1994). FGD står for ”Faciogenital dysplasia”. Foreløpig har bare fire forskjellige mutasjoner blitt identifisert (OMIM).

Arvegang: Arvegangen er X-bundet recessiv, hvilket innebærer at alle gutter som arver det muterte genet rammes. Den kliniske variasjonen mellom brødre kan være stor. Jenter er vanligvis ”friske bærere” av det muterte genet eller affiseres bare i mild grad (for detaljer, se Orrico et al., 2000).

Patogenese: Patogenesen er foreløpig ukjent. Det forskerne har lært de siste årene om FGD1-proteinet og dets biokjemiske rolle er nærmest kun forståelig for molekylærbiologer. FGD1-genet koder for FGD1-proteinet, som er en ”guanine nucleotide exchange factor” (GEF) som spesifikt aktiverer det GTP-bindende proteinet Cdc42 (”Cdc” står for Cell division cycle”). Cdc42-proteinet tilhører Rho-familien av GTPase-proteiner. FGD1-proteinet er altså en type RhoGEF-protein, som det er ca 25 forskjellige typer av hos pattedyr. Aarskog-fenotypen synes å være resultat av partiell aktiveringssvikt av Cdc42-proteinet, hvilket igjen resulterer i at dette proteinet svikter i sin signaliseringsoppgave. Cdc42-proteinet synes å være involvert i flere intracellulære molekylære reaksjonskjeder. FGD1-genet er foreløpig den eneste kjente RhoGEF som i mutert tilstand resulterer i en menneskelig utviklingsforstyrrelse. RhoGEF’er, og Rho-proteinene som de regulerer, er typisk aktive under utviklingen av mange forskjellige vev, men den spesifike rolle som hver RhoGEF har under embryogenesen til pattedyr er foreløpig ikke kjent.

Fenotypen ved Aarskog syndrom synes å være resultat av en skjelettdysplasi der FGD1-genet spiller en rolle under den embryologiske forbeningsprosessen. Genet uttrykkes i nær samtlige regioner av aktiv endokondral og membranøs forbening. Foreløpig har man ikke noen molekylær forklaring på hvordan FGD1-genet kan være involvert i den mannlige kjønnsdifferensieringen. For litteratur, se Gorski et al. (2000).

Symptomer
Med utgangspunkt i den nåværende forståelsen at Aarskog syndrom primært er en skjelettdysplasi, presenteres symptomene ved syndromet i en rekkefølge som avspeiler dette.

Skjelettet
I en belgisk studie hadde 50 % (26/52) redusert bevegelighet i nakken (Fryns, 1992). Røntgenbilder av halsvirvlene viste at flere av dem var underutviklete eller sammenvokste. Spina bifida occulta forekom, en tilstand der ryggmargskanalen ikke har lukket seg, men uten å resultere i utposning. I rapporten til Gorski et al. (2000) hadde over halvparten (9/16) anomalier i halsvirvlene. Røntgenbilder viste også betydelig forsinket skjelettmodning (1-3 år) i den førpubertale gruppen.

Hender og føtter: Aarskog syndrom er assosiert med høy forekomst av anomalier ved hender og føtter. En gjennomgang av den medisinske litteraturen, som inkluderte over 130 gutter/menn, viste følgende hyppig forekommende anomalier (Teebi et al., 1993):
• kort og bred hånd (82 %).
• lillefingeren er kort og/eller er bøyd lateralt eller medialt pga knokkelanomalier (80 %).
• mild grad av ”svømmehud” mellom fingrene (70 %).
• ved utstrekning av fingrene bøyes begge fingerknokkelleddene på uvanlig måte (70 %).
• brede føtter med kuleformete tær (70 %).

Det kraniofaciale
Gutter med Aarskog syndrom har spesielle ansiktstrekk, som er mest markerte i skolealderen. I spebarnsalderen er ansiktstrekkene ennå ikke så uttalte, og etter puberteten blir de karakteristiske ansiktstrekkene mindre fremtredende etter som neseryggen kommer fremover og ansiktet blir lengre. En gjennomgang av den medisinske litteraturen, som inkluderte over 130 gutter/menn, viste følgende karakteristiske ansiktstrekk (Teebi et al., 1993):
• unormalt stor avstand mellom øynene (90 %).
• kort nese med fremovervendte nesebor og/eller langt filtrum (området fra overleppen til under nesen (90 %).
• underutviklet overkjeve, med eller uten okklusjonsanomalier (85 %).
• rynke under underleppen (82 %).
• anomalier ved ytre øre (80 %).
• V-formet hårfeste som strekker seg litt ned i pannen (70 %).
• de mediale øyekrokene er høyere plassert enn de laterale (55 %).
• nedhengende øvre øyelokk (52 %).

Tenner: Hos gutter med Aarskog syndrom er forsinket frembrudd av de permanente tennene samt manglende tenner (hypodonti) vanlig. I en norsk tannstudie, som inkluderte ti affiserte i alderen 7-21 år, forekom hypodonti hos seks (Halse, Bjorvatn og Aarskog, 1979). Det totale antall medfødt manglende tenner var 17 (visdomstennene ikke inkludert); i over 50 % av tilfellene var det den andre jekselen som manglet. Det var høy forekomst av karies. I en belgisk undersøkelse hadde 83 % (15/18) av guttene eldre enn 14 år store og brede fortenner i overkjeven (Fryns, 1992).

Synet: Forskjellige synsforstyrrelser har blitt rapportert i den medisinske litteraturen, som lammelser i øyemusklene (oftalmoplegi), skjeling og brytningsfeil (astigmatisme). Ett tilfelle av forvridde netthinnekar har blitt rapportert (Pizio, Scott og Richard, 1994).

Veksthemning
En gjennomgang av den medisinske litteraturen viste at 88 % av 130 affiserte gutter/menn var korte av vekst (Teebi et al., 1993). I de fleste rapporter ligger den gjennomsnittlige slutthøyden på 160-170 cm (Petryk et al., 1999). De fleste affiserte søker lege pga forsinket vekst i småbarns- eller skolealder. Vekt og høyde er vanligvis normal ved fødselen, og veksten er normal det første leveåret. Deretter avtar veksttempoet slik at høyden etterhvert ligger ved eller under 2,5 percentilen i 2-4 års alder. Den påfølgende veksten er tilnærmet normal, slik at vekstkurven ligger parallelt men under 2,5 percentilen fremover mot puberteten. Pubertetsspurten er forsinket og benkjernealderen er tilsvarende hemmet. Enkelte viser disproporsjonal vekst med relativ lang kropp. [Aarskog og Gorski, 1998].

Kjønnsorganer
En gjennomgang av den medisinske litteraturen viste at 80 % av 130 affiserte gutter/menn har en pung med et spesielt utseende som kan minne om sadelsekkene på en eselrygg. 65 % hadde kryptorkisme (testiklene har ikke flyttet seg ned i pungen), og 60 % hadde lyskebrokk (Teebi et al., 1993). Tilfeller av hypospadi har blitt rapportert. Det mest karakteristiske funnet er imidlertid en hudfold fra pungen som strekker seg over og rundt penisroten. I en belgisk undersøkelse var denne til stede hos 90 % (47/52) (Fryns, 1992). Hudfolden forsvinner ofte under puberteten, eller blir skjult av kjønnsbehåringen.

Sentralnervesystemet og kognisjon
Med unntak av én studie med forbausende negative funn synes de fleste rapporter gjennom tredve år å være enige om at gjennomsnittsintelligensen er normal. En gjennomgang av den medisinske litteraturen på 1970-tallet viste at 38 av 43 tilfeller (88 %) hadde gjennomsnittlig intelligens (Berman, Desjardins og Fraser, 1975). En engelsk studie, som inkluderte 21 affiserte gutter fra 0-17 år, fant at Aarskog syndrom ikke er assosiert med lavere gjennomsnittsintelligens (Logie og Porteous, 1998).

Den nevnte studien med negative funn besto av to grupper (Fryns, 1992). I den første gruppen var 31,5 % (12/38) psykisk utviklingshemmet; ni i lett grad og tre i moderat grad. Disse hadde blitt diagnostisert ved en genetisk klinikk; undersøkelsen diskuterer ikke om denne gruppen kan representere en skjevfordeling av dem med Aarskog syndrom. Den andre gruppen besto av 14 psykisk utviklingshemmete, oppdaget gjennom systematiske etiologiske studier av psykisk utviklingshemmete menn. For denne gruppen er det altså ikke tvil om skjevfordelingen. Symptomer på AD/HD (oppmerksomhetssvikt, hyperaktivitetet, impulsivitet) ble observert hos 61 % av dem med intelligens innenfor normalspennet og hos 84 % av de utviklingshemmede. Symptomene regredierte fullstendig hos den første gruppen i 12-14 års alder, hvilket resulterte i tilfredsstillende sosial fungering og tilpasning hos de fleste.

En rapport fra Brasil forteller om tre tilfeller av autisme hos gutter med Aarskog syndrom (Assumpcao et al., 1999). Alle tre hadde intens hyperaktivitet, to av dem var også alvorlig psykisk utviklingshemmet.

Andre forekommende symptomer og anomalier
Mange med Aarskog syndrom har utstående navle, eller navlen kan ha andre anomalier (for oppsummering av litteraturen, se Tsukahara og Fernandez, 1994). Medfødte hjertefeil kan forekomme (for oppsummering av litteraturen, se Fernandez et al., 1994).

Diagnostikk
De mange karakteristiske trekkene ved Aarskog syndrom hos gutter i skolealderen muliggjør en rask klinisk diagnostisering. I voksen alder er dette vanskeligere. I mange tilfeller kommer den affiserte for første gang til legeundersøkelse pga kortvoksthet; Aarskog syndrom er muligens et av de hyppigste syndromer forbundet med veksthemning. DNA-diagnostikk er foreløpig en kostbar affære, og utføres ikke noe sted på rutinemessig basis (Aarskog og Gorski, 1998). I en rapport beskrives hvordan man med ultralyd-undersøkelse bekreftet at fosteret hadde Aarskog syndrom; mor hadde fra før en affisert sønn (Sepulveda et al., 1999).

Prognose
Leveutsiktene er normale.

Behandling
Vekstbehandling. En amerikansk undersøkelse som inkluderte 19 affiserte gutter som ble behandlet med veksthormon, viste signifikant økning både i veksttempo (antall cm per år) og i høyde i forhold til normalen (Petryk et al., 1999). De konkluderer at en definitiv veksthormonsvikt er sjelden hos disse, og ikke er forklaringen på deres reduserte slutthøyde. Aarskog og Gorski (1998) skriver at siden vekstforstyrrelen bare er moderat og det skjer en naturlig innhentingsvekst ved puberteten, vil behandlingsforsøk med veksthormon bare unntaksvis bli vurdert.

Orkidopeksi: Dersom testiklene ikke har flyttet seg ned i pungen ved pubertetens begynnelse, er et lite kirurgisk inngrep nødvendig der testikkelen sys fast i pungen (orkidopeksi).

Psykologisk profil, psykososial fungering, livskvalitet
Ingen studier har blitt funnet utover de nevnte.

Organisasjoner, kompetansesentre, og internettressurser

Socialstyrelsen: små og mindre kända handikappgrupper (Sverige)
Standardinformasjon om Aarskog syndrom.

Center for små handicapgrupper (Danmark)
Svært kort notat om Aarskog syndrom.
Web-adr: http://www.csh.dk/sjaeldne_handicap/korte/Aarskog.htm

Aarskog Syndrome Support Group (England)
Støtteforening dannet av to søstre, Julie Sewell og Jacqui Cornell, som har mange affiserte i familien.
Web-adr: http://website.lineone.net/%7Egongex/index.html

Aarskog Syndrome Parents Support Group (USA)
Mrs. Shannon Caranci
62 Robin Hill Lane * Levittown PA * 19055-1411 * USA

Yahoo! Support Group for Aarskog syndrome
Støttegruppen ble opprettet i 1999, og har per idag 28 medlemmer.
Web-adr: http://groups.yahoo.com/group/aarskog/

Family Village: a global community of disability-related resources (USA)
Denne web-basen er det beste stedet å begynne å lete når man ønsker en oversikt over web-ressurser for et spesielt syndrom. Adressen nedenfor er for Aarskog syndrom.
Web-adr: http://www.familyvillage.wisc.edu/lib_aars.htm

OMIM: verdens sentrale genetiske database (USA)
OMIM har et ”notat” for hvert genetisk syndrom, som holdes løpende oppdatert etter som nye forskningsartikler publiseres. Notatene har linker direkte til sammendragene (abstracts) av artiklene i den medisinske databasen PubMed. Databasen er beregnet på profesjonelle genetikere, men er åpen for alle.
Aarskog syndrom: http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?305400
Cdc42-proteinet: http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?116952

Fagartikler
Grunnsøk for perioden januar 1992 til og med mars 2002 har blitt foretatt i de bibliografiske databasene PubMed, PsycINFO og ForskDok (Forskpub og Forskpro). Artiklene nedenfor er de som har blitt lest og funnet nyttige.

Aarskog D (1970): A familial syndrome of short stature associated with facial dysplasia and genital anomalies. J Pediat 77:856-61.

Aarskog D, Gorski JL (1998): Aarskog syndrom. Ped Endo 12:44-52.

Assumpcao F, et al. (1999): Brief report: autism and Aarskog syndrome. J Autism Dev Dis 29(2):179-81.

Fernandez I, et al. (1994): Congenital heart defects in Aarskog syndrome. Am J Med Genet 50:318-22.

Fryns JP (1992): Aarskog syndrome: the changing phenotype with age. Am J Med Genet 43:420-27.

Fryns JP (1993): Dolichomegasigmoid in Aarskog syndrome. Am J Med Genet 45:122.
Gorski JL, et al. (2000): Skeletal-specific expression of FGD1 during bone formation and skeletal defects in faciogenital dysplasia (FGDY; Aarskog syndrome). Dev Dyn 218:573-86.

Halse A, Bjorvatn K, Aarskog D (1979): Dental findings in patients with Aarskog syndrome. Scand J Dent Res 87:253-59.

Logie LJ, Porteous MEM (1998): Intelligence and development in Aarskog syndrome. Arch Dis Child 79:359-60.

Orrico A, et al. (2000): A mutation in the pleckstrin homology (PH) domain of the FGD1 gene in an Italian family with faciogenital dysplasia (Aarskog-Scott syndrome). FEBS Letter 478:216-20.

Pasteris NG, et al. (1994): Isolation and characterization of the faciogenital dysplasia (Aarskog-Scott syndrome) gene: a putative Rho/Rac guanine nucleotide exchange factor. Cell 79:669-78.

Pasteris NG, et al. (1997): Genomic organization of the faciogenital dysplasia (FGD1; Aarskog syndrome) gene. Genomics 43:390-04.

Petryk A, et al. (1999): The effect of growth hormone treatment on stature in Aarskog syndrome. J Ped Endo Metab 12:161-65.

Pizio HF, Scott MH, Richard JM (1994): Tortuosity of the retinal vessels in Aarskog syndrome (faciogenital dysplasia). Ophthal Genet 15(1):37-40.

Reddy P, et al. (1999): Dental and craniofacial features of Aarskog syndrome: report of a case and review of the literature. J Clin Ped Dent 23(2):155-60.

Sepulveda W, et al. (1999): Prenatal sonographic diagnosis of Aarskog syndrome. J Ultrasound Med 18:707-710.

Teebi AS, Rucquoi JK, Meyn MS (1993): Aarskog syndrome: report of a family with review and discussion of the nosology. Am J Med Genet 46:501-509.

Tsukahara M, Fernandez GI (1994): Umbilical findings in Aarskog syndrome. Clin Genet 45:260-65.